Συντομεύσεις:

AMPK --> ενεργοποιούμενη από ΑΜΡ πρωτεϊνική κινάση

CaMKK --> η κινάση των εξαρτώμενων από Ca/καλμοδουλίνη πρωτεοκινασών (1), (2)

LKB1 --> κινάση του ήπατος Β1

 Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια απ’ τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας σε όλο τον κόσμο. Η επιτυχής διαχείριση του διαβήτη τύπου 2 απαιτεί αυστηρό έλεγχο των επίπεδων γλυκόζης στο αίμα και άλλων παραγόντων κινδύνου για να αποτραπεί η εξέλιξη της νόσου. Παρά τη διαθεσιμότητα αρκετών από του στόματος αντιδιαβητικών φαρμάκων και της ενέσιμης ινσουλίνης, η πλειοψηφία των ασθενών αποτυγχάνει να διατηρήσει αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο με την πάροδο του χρόνου, αυξάνοντας τον κίνδυνο των μίκρο- και μάκρο-αγγειακών επιπλοκών. Βασικός λόγος γι’ αυτό το θεραπευτικό κενό μπορεί να είναι ότι οι τωρινές θεραπείες και στρατηγικές δεν απευθύνονται επαρκώς σε όλες τις αιτίες της νόσου. Εάν συμβαίνει αυτό, είναι ζωτικής σημασίας να αναπτυχθούν περαιτέρω φάρμακα που αποκαθιστούν την νορμογλυκαιμία με τη στοχοποίηση συγκεκριμένων παθογόνων «ελαττωμάτων».

Ο διαβήτης τύπου 2 συνοδεύεται από ανωμαλίες που επηρεάζουν έναν εντυπωσιακό αριθμό διακριτών μονοπατιών σηματοδότησης. Επί του παρόντος, η ανακάλυψη νέων μορίων που στοχεύουν αυτά ακριβώς τα μονοπάτια αντιπροσωπεύουν μια ισχυρή προσέγγιση για την ανάπτυξη νέων συστατικών για αντιδιαβητικά φάρμακα. Τα φυσικά προϊόντα αποτελούν μια σημαντική πηγή βιολογικά δραστικών μορίων προς αξιολόγηση και ενεργά συστατικά από φυτά και θαλάσσιους οργανισμούς που έχουν την ιδιότητα να μειώνουν τη γλυκόζη, ταυτοποιούνται συνεχώς. Πράγματι, ένας μεγάλος αριθμός φυσικών μικρών μορίων έχουν αναφερθεί ότι τροποποιούν τις κύριες οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στον διαβήτη τύπου 2. Αυτές οι οδοί εμπλέκονται στην μεταγωγή σήματος ινσουλίνης, στην έκκριση ινσουλίνης, στον μεταβολισμό της γλυκόζης, στη ρύθμιση του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξεισωμάτων, στο στρες και τη φλεγμονή του ενδοπλασματικού δικτύου και την τροποποίηση της χρωματίνης. Η ενεργοποιούμενη από ΑΜΡ πρωτεϊνική κινάση (ΑΜΡΚ) είναι μια εξαιρετικά διατηρημένη στο πέρασμα του χρόνου, που χρησιμεύει ως μείζων ρυθμιστής της ενεργειακής ομοιοστάσης, τόσο σε κυτταρικό επίπεδο όσο και στο επίπεδο ολόκληρου του σώματος. Η ΑΜΡΚ συντονίζει ένα περίπλοκο δίκτυο οδών σηματοδότησης που τελικά εξισορροπεί παροχή θρεπτικών συστατικών με τις ενεργειακές απαιτήσεις.

 

Εικόνα 1. Οι μεσολαβούμενες απόΑΜPΚ επιδράσεις της αρκτιγενίνης (συστατικό του Arctium lappa) σε σκελετικούς μύες και στο ήπαρ. Το ενεργοποιημένο με αρκτιγενίνη AMPK επάγει την πρόσληψη γλυκόζης και μπλοκάρει τη σύνθεση των λιπαρών οξέων, των στερολών και των τριακυλογλυκερολών. ACC1, καρβοξυλάση ακετυλ-συνενζύμου A 1, GPAT, ακυλοτρανσφεράση τριφωσφορικής γλυκερόλης, HMGR, 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρύλ- συνένζυμο A αναγωγάση.

Σε ζωικά μοντέλα αντίστασης στην ινσουλίνη και το διαβήτη τύπου 2 η φαρμακολογική ενεργοποίηση του ΑΜΡΚ έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την ομοιοστασία της γλυκόζης του αίματος (3), το λιπιδαιμικό προφίλ και την αρτηριακή πίεση του αίματος και μιμείται τα ευεργετικά αποτελέσματα της σωματικής άσκησης και τον περιορισμό της ενέργειας σε αυτές τις μεταβλητές. Σε συμφωνία με αυτό η ΑΜΡΚ ενεργοποιείται από κύρια μόρια που χρησιμοποιούμε για την μείωση της γλυκόζης, συμπεριλαμβανομένων του διγουανιδίου μετφορμίνη και των θειαζολιδινεδιόνων και από την ινσουλινοευαισθητοποιούμενη αδιποκίνη αδιπονεκτίνη. Αυτά τα ευρήματα έχουν παράσχει ένα σκεπτικό για τα προγράμματα ανακάλυψης φαρμάκων με στόχο την ταυτοποίηση καινοτόμων παραγόντων στόχευσης ΑΜΡΚ για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και του μεταβολικού συνδρόμου. Η στόχευση του ΑΜΡΚ με καινοτόμα μόρια μπορεί να παρουσιάσει απρόβλεπτες δυσκολίες, εξαιτίας ανεπιθύμητων επιδράσεων που προάγουν τους όγκους καθώς και προβλήματα στην καρδιά.. Επιπροσθέτως, η ενεργοποίηση του ΑΜΡΚ στο υποθαλαμικό επίπεδο μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω ανεπιθύμητες συνέπειες, όπως αύξηση του βάρους. Έτσι, η ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων που στοχεύουν το ΑΜΡΚ πρέπει να συνυπολογίσει έναν αριθμό πιθανών προβλημάτων.

Σε αυτό το τεύχος της Διαβητολογίας ο Huang και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι η φυσική λιγνανολίδη τύπου διβενζυλοβουτυρολακτόνης αρκτιγενίνη (4), ένα μόριο που εξάγεται από το παραδοσιακό βότανο Artium lappa L. (Compositae), που έχει αποδειχθεί στα προηγούμενα χρόνια ότι έχει αντικαρκινικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, αυξάνει την φωσφορυλίωση της ΑΜΡΚ. Επιπλέον, δείχνουν ότι η αρκτιγενίνη διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης σε καλλιέργεια L6 κυττάρων των σκελετικών μυών αρουραίων και σε μεμονωμένους μύες, ενώ αναστέλλει τη γλυκονεογένεση και τη σύνθεση των λιπιδίων σε πρωτογενή ηπατοκύτταρα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι όλα αυτά τα αποτελέσματα αποκλείστηκαν με σίγηση της έκφρασης των υπομονάδων a1/a2 της ΑΜΡΚ ή με φαρμακολογική αναστολή της ΑΜΡΚ, ενώ η φαρμακολογική αναστολή της κινάσης της 3-φωσφατιδυλοινοσιτόλης δεν είχε καμία επίδραση. Η αρκτιγενίνη ανέστειλε επίσης την αναπνευστική λειτουργία μυϊκών σωληνίσκων αρουραίων και των απομονωμένων μιτοχονδρίων, μέσω μιας ειδικής επίδρασης στην μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα Ι. Τελικά, οι συγγραφείς του άρθρου δείχνουν ότι η χρόνια χορήγηση της αρκτιγενίνης μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και βελτιώνει το μεταβολισμό των λιπιδίων στους ποντικούς ob/ob, ενώ η οξεία από του στόματος χορήγηση είναι αποτελεσματική στην αναστολή της γλυκονεογένεσης ακόμη και σε άγριου τύπου ποντίκια. Βάσει αυτών των αποδείξεων συμπέραναν ότι η αρκτιγενίνη ενεργοποιεί την ΑΜΡΚ, αναστέλλοντας το αναπνευστικό σύμπλεγμα Ι και βελτιώνει την μεταβολική διαταραχή στο μοντέλο ποντικού ob/ob. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι αυτό το μόριο έχει αξία σαν μια «ηγετική» ένωση σε στρατηγικές ανακάλυψης καινοτόμων φαρμάκων στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Ο Tang και οι συνεργάτες του που δουλεύουν στο ίδιο Ινστιτούτο με τον Huang, δημοσίευσαν πρόσφατα μια μελέτη που δείχνει ότι η αρκτιγενίνη ενισχύει την αντοχή στον κυλιόμενο τάπητα (διάδρομο) σε καθιστικά ποντίκια και ενεργοποιεί την ΑΜΡΚ σε C2C12 καλλιεργημένα μυϊκά κύτταρα. Οι συγγραφείς επίσης συμπέραναν ότι η  αρκτιγενίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν «ηγετική» ένωση για την ανακάλυψη φαρμάκων για το διαβήτη. Συνεπώς, η υπόθεση ότι η έρευνα πάνω στην αρκτιγενίνη μπορεί να οδηγήσει στην ταυτοποίηση παραγόντων που μιμούνται τα ευεργετικά αποτελέσματα της άσκησης στις μεταβολικές διαταραχές δεν είναι μια νέα έννοια. Ωστόσο, η έκθεση του  Huang και των συνεργατών του είναι η πρώτη που παρουσιάζει θετικό αποτέλεσμα από τη χορήγηση αρκτιγενίνης στην ανοχή γλυκόζης και στο λιπιδαιμικό προφίλ σε ποντικούς. Η πρόοδος αυτή περιορίζεται από την έλλειψη εμπεριστατωμένης έρευνας των μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για τις επιδράσεις της αρκτιγενίνης. Εάν ο παράγοντας αυτός επηρεάζει τη διάθεση γλυκόζης in vino (σε ζωντανούς οργανισμούς), την ηπατική γλυκονεογένεση και την έκκριση και δράση της ινσουλίνης απομένει να αποδειχθεί οριστικά. Η σχετική συνεισφορά καθενός από αυτά τα δυνητικά αποτελέσματα παραμένει προς διερεύνηση.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι έχει αναφερθεί ότι η αρκτιγενίνη ενισχύει τη φωσφορυλίωση και τη δραστικότητα της ΑΜΡΚ μέσω της της κινάσης των εξαρτώμενων από Ca/καλμοδουλίνη πρωτεοκινασών (CaMKK) και των εξαρτώμενων από την κινάση του ήπατος Β1 (LKB1), μονοπατιών στα κύτταρα C2C12 και H9C2. Ωστόσο, ο Huang και οι συνεργάτες του βρήκαν ότι αυτός ο μηχανισμός δεν συμβαίνει σε σειρά μυϊκών κυττάρων αρουραίων. Αντί αυτού, η επαγόμενη από την αρκτιγενίνη ενεργοποίηση του ΑΜΡΚ συμβαίνει έμμεσα και δεν εξαρτάται από το LKB1, το CaMKKή τους καταρράκτες της συνθάσης του νιτρικού οξειδίου (μονοξειδίου του αζώτου. Το αν η αρκτιγενίνη ασκεί διαφοροποιημένα αποτελέσματα σε διαφορετικές μυϊκές σειρές και ίσως, το πιο σημαντικό, εάν και πως η βιολογική δράση της επιδεικνύει ειδικότητα ιστού παραμένει άγνωστο και αξίζει περαιτέρω προσοχή.

Σε αυτή τη μελέτη ο Huang και οι συνεργάτες του ανέφεραν μια άλλη πληροφορία που είναι τόσο αινιγματική όσο και ενδεχομένως ενδιαφέρουσα. Σε μοντέλο ποντικιού η χρόνια αγωγή με αρκτιγενίνη προκάλεσε σημαντική μείωση υποδόριου λίπους χωρίς μεταβολή στο σπλαχνικό λίπος ή στο σωματικό βάρος. Οι λόγοι γι’ αυτό το διφορούμενο αποτέλεσμα της αρκτιγενίνης στο υποδόριο, έναντι του σπλαχνικού λίπους δεν έχουν διαλευκανθεί και αξίζει να διερευνηθούν στο μέλλον, καθώς θα μπορούσαν να παρέχουν καινοτόμο γνώση και ευκαιρίες για επιλεκτική τροποποίηση της μάζας του υποδόριου και του σπλαχνικού λίπους στα θηλαστικά. Γιατί συμβαίνει μια τέτοια σημαντική μείωση του υποδόριου λίπους χωρίς καμία αλλαγή στη συνολική μάζα του σώματος στα ποντίκια παραμένει επίσης ένα μυστήριο όπως και το ποιος ιστός που αντισταθμίζει σε μάζα την απώλεια του υποδόριου λίπους.

Ο καρκίνος αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως ένα σημαντικό πρόβλημα στον διαβήτη. Πράγματι, πολλοί τύποι καρκίνου επιδεικνύουν αυξημένο επιπολασμό μεταξύ διαβητικών ατόμων και η κλινική έκβαση των ασθενών με διαβήτη είναι συχνά χειρότερη. Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι γι’ αυτή τη συσχέτιση είναι ουσιαστικά άγνωστοι και μπορεί να περιλαμβάνουν μοριακές ανωμαλίες κοινές στον καρκίνο και στον διαβήτη. Η αρκτιγενίνη έχει αναγνωρισθεί ως αναστολέας ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης B ή Akt. Πρόσφατες έρευνες υποδεικνύουν ότι αυτό το χαρακτηριστικό είναι το κλειδί για την γνωστή αντικαρκινική δραστηριότητα της αρκτιγενίνης. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η αναφορά των Huang και των συνεργατών του ότι η χρόνια χορήγηση της αρκτιγενίνης έχει σαν αποτέλεσμα την σημαντική αύξηση στην διεγειρόμενη από ινσουλίνη, ενεργοποίηση της Akt. Σαφώς, η επίδραση της αρκτιγενίνης στην Akt αξίζει να διερευνηθεί περαιτέρω, καθώς θα μπορούσε να ρίξει φως στους μοριακούς μηχανισμούς που καθορίζουν την επίδραση του διαβήτη στην εξέλιξη του όγκου.

Συνοπτικά, οι ιδιότητες μείωσης της γλυκόζης του Arctium lappa μπορεί να αποκαλύψουν πολλά σχετικά με τους μηχανισμούς που υποβόσκουν των ανωμαλιών ανοχής γλυκόζης. Εάν αυτές οι πληροφορίες θα συνεισφέρουν στην αναζήτηση για καινοτόμα φάρμακα μείωσης της γλυκόζης παραμένει ασαφές.

1.       https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/17687000

2.       http://pdb101.rcsb.org/motm/ 44

3.        http://www2.csudh.edu/nsturm/ CHE452/24_Glucose%20Homeostas. htm

4.       https://pubchem.ncbi.nlm.nih. gov/compound/Arctigenin# section=Top

Το άρθρο --> https://link.springer.com/ article/10.1007/s00125-012- 2503-7

johnef